郭长青医生的科普号

经口内镜下贲门括约肌切断术（即POEM手术）治疗贲门失迟缓症

贲门失迟缓是食管缺乏蠕动和食管下端括约肌松弛不良引起吞咽困难、食物停滞和近端食管扩张。目前国内外治疗贲门失迟缓的主要方法有：1、扩张治疗。气囊扩张是目前最主要的非手术治疗方法。2、内镜下注射A型肉毒杆菌毒素；3、内镜系微波切开及硬化剂注射治疗；4、外科手术Heller肌切开治疗。以上治疗方法短期效果明显，但远期效果差，经常复发，且气囊扩张也有穿孔、出血等风险。 随着新医疗技术及设备的不断涌现，微创概念的深入，日本Inoue等人受经自然孔道内镜手术（NOTES）理念的启发，于2009年采用经口内镜下贲门括约肌切断术（POEM）治疗贲门失迟缓获得成功，随访1年效果明显，无严重手术并发症。南方医科大学南方医院消化内科龚伟 经口内镜下贲门括约肌切开术（POEM）是通过在距离胃食管连接部以上月8-10cm通过粘膜下剥离，建立粘膜下隧道至胃食管连接部以下约3cm，暴露食管环形肌层，然后以三角刀或HOOK刀切断胃食管连接部以上5-8cm，以下3cm的食管贲门环形括约肌，达到缓解贲门失迟缓的目的，切断环形肌层以后，退出内镜，以钛夹封闭隧道口。该技术由于彻底切断食管下端环形括约肌，因此症状缓解明显，不易复发，近期以及远期疗效均较好。同时相比外科手术，具有微创的特点，患者恢复较快。另外由于保留了粘膜层，即使在切除过程中出现食管穿孔，亦可轻松封闭隧道口，达到闭合穿孔的目的。因此，相比传统治疗贲门失迟缓等方法，POEM治疗贲门失迟缓具有近远期疗效好，微创、并发症少，患者恢复较快等特点，对于贲门失迟缓尤其是重度贲门失迟缓的治疗具有很好的治疗应用价值。

今年2月，郑州大学第一附属医院消化内3科郭长青教授组收治了一位重症急性胰腺炎并发胰腺巨大假性囊肿的患者。这是一位来自周口地区的26岁的女性患者，经腹部超声、CT、超声内镜等影像学探查，囊肿约15X8cm大小，单房性，和胰管不相通。由于囊肿巨大，患者腹胀腹痛，并出现胃肠道功能障碍等症状。胰腺假性囊肿多继发于重症急性胰腺炎、慢性胰腺炎和胰腺损伤，由血液、胰液外渗以及胰腺自身消化导致局部组织坏死崩解物等的聚积，不能吸收而形成，囊壁由炎性纤维结缔组织构成，囊内无胰腺上皮层衬垫，因此称为胰腺假性囊肿。2月28日，在著名消化及消化内镜专家、上海长海医院的王东教授的指导下，在麻醉科和消化内镜中心、消化内3科护理人员的积极配合下，郭长青教授为患者进行了河南省首例超声内镜引导下胰腺假性囊肿穿刺置管内引流治疗术。手术非常成功，疗效满意。与B超或CT引导下胰腺假性囊肿经皮置管外引流和外科手术相比，超声内镜引导下胰腺假性囊肿穿刺置管支架内引流治疗术具有疗效确切、微创、花费少、患者痛苦小，恢复快、并发症少、复发率低等优点，已逐渐成为胰腺假性囊肿主要的和首选的治疗方法。

超声内镜(endoscopicultrasonography,EUS)是指将内镜与超声技术相结合的一种检查手段,通过内镜将超声探头引入体内进行超声扫描,可避免腹壁及消化道气体的影响,从而获得较清晰的图像.1980年西德的Strohm和美国的Dimagno等首次报道了将超声内镜运用于消化系统疾病的诊断.超声内镜引导下细针穿刺吸取术(endoscopic ultrasonographyguided fine needle aspiration,EUSFNA)是在内镜的引导下通过内镜管道穿刺入目标组织,以获取目标的细胞和组织用于病理学等检查的方法.胰腺是位于后腹膜脏器,位置较深,故胰腺的病变诊断较为困难,特别是占位性病变;而EUS可直接将超声探头置于距胰腺较近的胃及十二指肠,避免了腹壁的脂肪及肠道的气体干扰,并可通过EUS-FNA获取胰腺的细胞及组织学标本用于病理、肿瘤标志物等检查,对胰腺疾病的诊断有较高的价值。

近年来结肠癌又逐渐抬头，结肠癌筛查再度被提升到需要重视的地位，人类对于死亡都是有一定恐惧的，但是当真正无法挽回的时候也无能为力。死于癌症手下的更是数不胜数，结肠癌就是杀手的其中之一。平常很仔细、谨慎的人都会在早期就发现症状，可是有的早期也没有任何症状，所以最好定期检查。临床发现，结肠癌病人出现明显的症状表现大多已到了中晚期。在此，我们提醒广大结肠癌相关的朋友要引起重视。结肠癌的化疗方法：肠腔内化疗：是在剖腹时 , 在距肿瘤两端约8-10厘米处环扎肠管 , 然后用药物, 加生理盐水注入肿瘤所在的肠腔内 ,后按常规手术可以提高3年、5年和8年的存活率。动脉灌注化疗：动脉灌注化疗是恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。选择性动脉灌注化疗是准确的靶向给药 , 使高浓度的抗癌药物集中于肿瘤局部 , 有效地杀伤癌细胞 , 提高手术的治疗效果 , 临床症状改善明显 , 不良反应轻 , 方法简便、安全。门静脉灌注化疗：结肠癌在原发灶治疗后发生肝转移者达 50% 。为预防术后肝转移的发生 , 术后门静脉灌注药物, 疗效较好。但其临床价值有待进一步证实。淋巴内化疗：淋巴转移被认为是结肠癌转移最重要的方式之一。传统的静脉化疗, 因淋巴系统内药物浓度低而不能解决淋巴转移的问题 , 只有淋巴化疗才能使淋巴组织内达到有效的药物浓度 , 提高化疗效果。腹腔化疗：结肠癌手术的挤压肿瘤、切断淋巴管和血管时 , 有可能使癌细胞脱落到腹腔或使本来已经播散在腹膜上的癌细胞形成肉眼见不到的微小病灶。经腹腔化疗, 可直接提高腹腔内抗癌药物浓度 ,提高病灶局部的细胞毒性作用 , 减少全身不良反应。结肠癌的化疗虽然有一定的副作用，但是与挽回结肠癌患者的生命比起来就可以忽略不记了。

内镜黏膜下肿瘤挖除 (endoscopic submucosal excavation, ESE) 、内镜黏膜下隧道肿瘤切除(submucosal tunneling endoscopic resection, STER)是在内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection, ESD) 基础上发展起来的内镜治疗技术。与外科手术相比，具有创伤小、痛苦少、恢复快、花费少、安全有效等优点。

上消化道隆起性病变是一种形态学改变，泛指起源于粘膜和粘膜下组织的肿瘤（包括静脉瘤）以及壁外脏器和肿瘤压迫所致隆起，除食管癌、胃癌、十二指肠癌等粘膜隆起性病变可经普通胃镜直接观察并活检证实外，其他隆起性

丙型肝炎（简称丙肝）是由丙型肝炎病毒（HCV）引起的，以肝脏损害为主的一种传染性肝炎。丙型肝炎病毒是继甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒之后被科学家发现的又一种肝炎病毒，故称之为丙型肝炎病毒。丙肝一直以来没有得到社会公众的足够重视，但有资料提示，丙肝发病率在国内外都有愈来愈多的趋势。由于丙肝极易演变成慢性，并可发展为肝硬化和肝癌，对社会对个人危害极大，所以我们有必要认识丙肝，了解它的传播途径、了解它的临床表现和治疗，看清它的真面目，并有效的防治它！丙肝是怎样传染的？ 丙肝是通过血液传播、性传播、母婴传播等途径传染引起的。其中血液传播是主要的传播途径，包括经输血和血制品传播、经破损的皮肤和黏膜传播。在20世纪80年代后期至90年代中期，输血后肝炎70%以上是丙型肝炎，随着筛查方法的改善，此传播方式已得到明显控制，而经破损的皮肤和黏膜传播这是目前最主要的传播方式。接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播丙肝。患了丙肝有哪些表现？ 丙肝可表现为急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎、淤胆型肝炎、肝炎肝硬化等。但常见为单项转氨酶（ALT）升高，且长期持续不降或反复波动。因一般丙肝经过较轻，转氨酶峰值较低，大多数患者不易被发现，很多病人是在常规的体检中意外发现，甚至出现肝硬化或者肝硬化失代偿才被发现。总之，丙肝是一个隐匿性的、不容易发现的疾病，很多病人发现时病情往往已很严重。有哪些检查能发现丙肝？ 丙肝的确诊主要依赖于抗-HCV 和 HCV RNA 的检测。 抗-HCV检测适用于高危人群筛查，也可用于HCV感染者的初筛，但抗-HCV 阴转与否不能作为抗病毒疗效的指标。HCV RNA检测为阳性，即可确证HCV感染，HCV RNA 的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性，但可作为抗病毒疗效评估的观察指标。HCV基因分型，HCV RNA基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案。在抗-HCV和HCV RNA检测中，应注意可能存在假阳性和假阴性结果，有时需要重复检查。怎样才能预防丙肝？ 目前尚无有效疫苗预防丙型肝炎。HCV感染人群不能与其他人共用可能受污染的物品，如剃须刀、剪刀、牙刷、顶针等。建议HCV感染者在性交时使用安全套。 对HCV RNA阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，尽量缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，减少新生儿暴露于母血的机会。最近发表的欧洲丙型肝炎诊疗指南中指出HCV感染的妊娠妇女在分娩时，不推荐进行剖腹产来预防HCV垂直传播。对于慢性丙型肝炎母亲，只要其抗-人免疫缺陷病毒（HIV）阴性且未进行静脉吸毒，即可母乳喂养。什么是丙肝的抗病毒治疗？ 目的：丙肝的抗病毒治疗是治疗丙肝的关键。抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV，以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌，并提高患者的生活质量。只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗，包括急性丙肝、慢性丙肝、丙肝肝硬化代偿期。慢性丙肝治疗方案：干扰素(IFN)α是抗HCV的有效药物，包括普通IFNα、复合IFN和聚乙二醇(PEG)化干扰素α(PEG-IFNα)。 HCV RNA基因为1型，或(和)HCV RNA定量≥2×106拷贝/ml者，可采用PEG-IFNα联合利巴韦林治疗：PEG-IFNα-2a 180μg，每周1次皮下注射，联合口服利巴韦林1 000mg/d，疗程48周；也可采用普通IFNα联合利巴韦林治疗：IFNα 3MU～5MU，隔日1次肌肉或皮下注射，联合口服利巴韦林1000mg/d，建议治疗48周； 如不能耐受利巴韦林不良反应者可单用普通IFNα、复合IFN或PEG-IFN，方法同上。 HCV RNA基因为非1型，或(和)HCV RNA定量<2×106拷贝/ml者，可采用 PEG-IFNα联合利巴韦林治疗：PEG-IFNα-2a 180μg，每周1次皮下注射，联合应用利巴韦林800mg/d，治疗24周；也可采用普通IFNα联合利巴韦林治疗方案：IFNα 3MU每周3次肌肉或皮下注射，联合应用利巴韦林800～1000mg/d，治疗24～48周。 不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通IFNα或PEG-IFNα。常见抗病毒治疗的不良反应：IFNα的主要不良反应有流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。利巴韦林的主要不良反应有溶血和致畸作用，男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施。抗病毒的不良反应因人而异，有轻，有重，有的经过处理后能缓解，有的因不良反应进行性加重，需要停药。对每个丙肝病人的治疗要强调个体化，即医生应根据每个病人的具体情况包括病情、医疗资源、工作环境、经济状况等制定最合理的治疗方案，这样才能保证完成疗程并取得满意的疗效！为什么丙肝病人要定期检查？ 接受抗病毒治疗的丙肝患者应定期到医院看医生，定期检测血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血糖、甲状腺功能、HCV RNA等，以了解抗病毒治疗的效果及不良反应，及时处理，保证治疗顺利进行。对于无治疗指征或存在禁忌证及不愿接受抗病毒治疗的患者也应定期到医院接受随访，定期检测肝功能、甲胎蛋白(AFP)和腹部B超等，必要时肝脏活检，以防肝硬化和肝癌。

中华医学会肝病学分会 中华医学会传染病与寄生虫病学分会丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病，丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC），对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。在卫生部和中华医学会有关领导的支持下，中华医学会肝病学分会和传染病与寄生虫病学分会组织国内有关专家，按照循证医学的原则，并参照国内外最新研究成果，制订了我国丙型肝炎防治指南。必须指出，临床医学的精髓在于根据患者的具体情况及现有的医疗资源，采取最合理的诊疗措施。因此，不应将本指南看作为一成不变的金科玉律。现代医学的发展日新月异，新理论、新观点、新的诊断技术和新的防治方法会不断出现，本指南将根据最新的临床医学证据定期进行修改和更新。 一、丙型肝炎的病原学 （一）HCV特点 HCV属于黄病毒科（flaviviridae），其基因组为单股正链RNA，易变异，目前可分为6个基因型及不同亚型，按照国际通行的方法，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型 (如1a、2b、3c等)。基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70％以上。HCV感染宿主后，经一定时期，在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种（quasispecies）。 （二）HCV基因组结构特点 HCV基因组含有一个开放读码框（ORF），编码10余种结构和非结构（NS）蛋白。NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶，均为HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位。 （三）HCV灭活方法 HCV对一般化学消毒剂敏感；100℃ 5min或60℃ 10h、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒。 二、丙型肝炎的流行病学 （一）世界丙型肝炎流行状况 丙型肝炎呈全球性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.7亿人感染HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。 （二）我国丙型肝炎流行状况 全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%。各地抗-HCV阳性率有一定差异，以长江为界，北方（3.6%）高于南方（2.9%），西南、华东、华北、西北、中南和东北分别为2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%。抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，由1岁组的2.0%至50～59岁组的3.9%。男女间无明显差异。HCV 1b和2a基因型在我国较为常见，其中以1b型为主；某些地区有1a、2b和3b型报道；6型主要见于香港和澳门地区，在南方边境省份也可见此基因型。 （三）丙型肝炎传播途径 1．HCV主要经血液传播，主要有：(1)经输血和血制品传播。我国自1993年对献血员筛查抗-HCV后，该途径得到了有效控制。但由于抗-HCV存在窗口期、抗-HCV检测试剂的质量不稳定及少数感染者不产生抗-HCV，因此，无法完全筛除HCV RNA阳性者，大量输血和血液透析仍有可能感染HCV。(2)经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式，在某些地区，因静脉注射毒品导致HCV传播占60%～90%。使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等也是经皮肤和黏膜传播的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也与HCV传播有关；共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。 2．性传播：与HCV感染者性交及有性乱行为者感染HCV的危险性较高。同时伴有其他性传播疾病者，特别是感染人类免疫缺陷病毒（HIV）者，感染HCV的危险性更高。 3. 母婴传播：抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%，若母亲在分娩时HCV RNA阳性，则传播的危险性可高达4%～7%；合并HIV感染时，传播的危险性增至20%。 HCV病毒高载量可能增加传播的危险性。部分HCV感染者的传播途径不明。接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。 三、丙型肝炎的自然史 暴露于HCV后1～3周，在外周血可检测到HCV RNA。但在急性HCV感染者出现临床症状时，仅50%～70%患者抗-HCV阳性，3个月后约90%患者抗-HCV阳转。 感染HCV后，病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染，丙型肝炎慢性化率为50%～85%。感染后20年，儿童和年轻女性肝硬化发生率为2%～4%；中年因输血感染者为20%～30%；一般人群为10%～15%。40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病毒率较高；感染HCV时年龄在40岁以上、男性及合并感染HIV并导致免疫功能低下者可促进疾病的进展。合并乙型肝炎病毒（HBV）感染、嗜酒（50g/d以上）、非酒精性脂肪肝（NASH）、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展。 HCV相关的HCC发生率在感染30年后为1%～3%，主要见于肝硬化和进展性肝纤维化患者，一旦发展成为肝硬化，HCC的年发生率为1%～7%。上述促进丙型肝炎进展的因素以及糖尿病等均可促进HCC的发生。输血后丙型肝炎患者的HCC发生率相对较高。发生肝硬化和HCC患者的生活质量均有所下降。 肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代偿期肝硬化最为主要。有报道，一旦发生肝硬化，10年生存率约为80%，如出现失代偿，10年的生存率仅为25%。干扰素(IFN)α治疗后完全应答者(包括完全应答后复发者)的HCC发生率较低，但无应答者的HCC发生率较高。 四、HCV传播的预防 （一）丙型肝炎疫苗预防 目前尚无有效疫苗可预防丙型肝炎。 （二）严格筛选献血员 严格执行《中华人民共和国献血法》，推行无偿献血。通过检测血清抗-HCV、丙氨酸氨基转移酶(ALT)严格筛选献血员。应发展HCV抗原的检测方法，提高对窗口期感染者的检出率。 （三）经皮肤和黏膜途径传播的预防 推行安全注射。对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员接触患者血液及体液时应戴手套。对静脉吸毒者进行心理咨询和安全教育，劝其戒毒。不共用剃须刀及牙具等，理发用具、穿刺和文身等用具应严格消毒。 （四）性传播的预防 对有性乱史者应定期检查，加强管理。建议HCV感染者在性交时使用安全套。对青少年应进行正确的性教育。 （五）母婴传播的预防 对HCV RNA阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，尽量缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，减少新生儿暴露于母血的机会。 五、丙型肝炎的临床诊断 （一）急性丙型肝炎的诊断 1．流行病学史：有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。输血后急性丙型肝炎的潜伏期为2～16周（平均7周），散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究。 2．临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，少数患者可出现黄疸。部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。 3．实验室检查：ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA阳性。HCV RNA常在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。 有上述1+2+3或2+3者可诊断。 （二）慢性丙型肝炎的诊断 1．诊断依据：HCV感染超过6个月，或发病日期不明、无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。 2．病变程度判定：病变程度判断可参考中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》（2000年，西安）中关于肝脏炎症和纤维化分级、分期的诊断标准。HCV单独感染极少引起重型肝炎，HCV重叠HBV、HIV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的临床表现与其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同，可表现为急性、亚急性和慢性经过。 3．慢性丙型肝炎肝外表现：肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致，包括类风湿性关节炎、眼口干燥综合征（sj謌ren syndrome）、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。 4．肝硬化与HCC：慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和HCC。 5．混合感染：HCV与其他病毒的重叠、合并感染统称为混合感染。我国HCV与HBV或HIV混合感染较为多见。 6．肝脏移植后HCV感染的复发：丙型肝炎常在肝移植后复发，且其病程的进展速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化，出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎复发与移植时HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有关。 六、丙型肝炎的实验室诊断 （一）血清生化学检测 ALT、天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平变化可反映肝细胞损害程度，但ALT、AST水平与HCV感染引起的肝组织炎症分度和病情的严重程度不一定平行；急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般较低，但也有较高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋白、凝血酶原活动度和胆碱酯酶活性降低较少，但在病程较长的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时可明显降低，其降低程度与疾病的严重程度成正比。 慢性丙型肝炎患者中，约30%ALT水平正常，约40%ALT水平低于2倍正常值上限。虽然大多数此类患者只有轻度肝损伤，但有部分患者可发展为肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标之一。凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者病情进展的监测指标，但迄今尚无一个或一组血清学标志可对肝纤维化进行准确分期。 （二）抗-HCV检测 抗-HCV酶免疫法（EIA）适用于高危人群筛查，也可用于HCV感染者的初筛。但抗-HCV阴转与否不能作为抗病毒疗效的考核指标。用第三代EIA法检测丙型肝炎患者，其敏感度和特异度可达99%，因此，不需要用重组免疫印迹法（RIBA）验证。但一些血液透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性，因此，HCV RNA检测有助于确诊这些患者是否合并感染HCV。 （三）HCV RNA检测 在HCV急性感染期，在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到105～107拷贝/ml。在HCV慢性感染者中，HCV RNA水平在不同个体之间存在很大差异，变化范围在5×104～5×106拷贝/ml之间，但同一名患者的血液中HCV RNA水平相对稳定。 1. HCV RNA定性检测：对抗-HCV阳性的HCV持续感染者，需要通过HCV RNA定性试验确证。HCV RNA定性检测的特异度在98%以上，只要一次病毒定性检测为阳性，即可确证HCV感染，但一次检测阴性并不能完全排除HCV感染，应重复检查。 2. HCV RNA定量检测：定量聚合酶链反应（qPCR）、分枝DNA（bDNA）、实时荧光定量PCR法均可检测HCV RNA病毒载量。国外HCV RNA定量检测试剂盒有PCR扩增的Cobas V2.0、SuperQuant、LCx HCV RNA定量分析法等，但bDNA的Versant HCV RNA 2.0和3.0定量分析法应用较为广泛。国内的实时荧光定量PCR法已获得国家食品药品监督管理局（SFDA）的正式批准。不同HCV RNA定量检测法可用拷贝/ml和IU/ml两种表示方法，两者之间进行换算时，应采用不同检测方法的换算公式，如罗氏公司Cobas V2.0的IU/ml与美国国立遗传学研究所的SuperQuant拷贝数/ml换算公式是：IU/ml＝0.854×拷贝数/ml+0.538。 HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性，但可作为抗病毒疗效评估的观察指标。在HCV RNA检测中，应注意可能存在假阳性和假阴性结果。 （四）HCV基因分型 HCV RNA基因分型方法较多，国内外在抗病毒疗效考核研究中，应用Simmonds等1～6型分型法最为广泛。HCV RNA基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案。 七、丙型肝炎的病理学诊断 病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡量炎症和纤维化程度、评估药物疗效以及预后判断等方面至关重要。急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内炎症及汇管区各种病变。但也可观察到其他的一些组织学特征，如：（1）单核细胞增多症样病变，即单个核细胞浸润于肝窦中，形成串珠状；（2）肝细胞大泡性脂肪变性；（3）胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润，甚至有淋巴滤泡形成。胆管细胞损毁，小叶间胆管数量减少，类似于自身免疫性肝炎；（4)常见界面性炎症。 慢性丙型肝炎肝组织中常可观察到汇管区淋巴滤泡形成、胆管损伤、小叶内肝细胞脂肪变性、小叶内库普弗细胞或淋巴细胞聚集，这些较为特征性的组织学表现，对于慢性丙型肝炎的诊断有一定的参考价值。 肝组织炎症程度的分级、纤维化程度的分期诊断可参照《病毒性肝炎防治方案》中病理学诊断标准。对于科研或评估治疗药物的疗效，可根据不同需求，选用国内外各种半定量计分方法。 八、抗病毒治疗目的和药物 （一）抗病毒治疗的目的 抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV，以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝功能衰竭或HCC，并提高患者的生活质量。 （二）抗病毒治疗的有效药物 IFNα是抗-HCV的有效药物，包括普通IFNα、复合IFN和聚乙二醇（PEG）化干扰素α（PEG-IFNα）。后者是在IFNα分子上交联无活性、无毒性的PEG分子，延缓IFNα注射后的吸收和体内清除过程，其半衰期较长，每周1次给药即可维持有效血药浓度。复合IFN 9μg相当于普通IFNα 3MU。PEG-IFNα与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案，其次是普通IFNα或复合IFN与利巴韦林联合疗法，均优于单用IFNα。国外最新临床试验结果显示，PEG-IFNα-2a (180μg) 或PEG-IFNα-2b (1.5μg/kg) 每周1次皮下注射联合利巴韦林口服治疗48周的疗效相似，持续病毒学应答（SVR）率可达54%～56%；普通IFNα（3MU）肌肉注射每周3次联合利巴韦林治疗48周的SVR率稍低，为44%～47%；单用PEG-IFNα-2a或普通IFNα治疗48周的SVR率分别仅为25%～39%和12%～19%。我国的临床试验结果表明，PEG-IFNα-2a (180μg) 24周单药治疗慢性丙型肝炎的总SVR率为41.5%，其中基因1型患者为35.4%，非1型患者为66.7%。因此，如无利巴韦林的禁忌证，均应采用联合疗法。 九、抗病毒治疗的适应证 只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。 （一）一般丙型肝炎患者的治疗 1. 急性丙型肝炎：IFNα治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如检测到HCV RNA阳性，即应开始抗病毒治疗。目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案，建议给予普通IFNα 3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，疗程为24周，应同时服用利巴韦林800～1000mg/d。 2. 慢性丙型肝炎：(1)ALT或AST持续或反复升高，或肝组织学有明显炎症坏死（G≥2）或中度以上纤维化（S≥2）者，易进展为肝硬化，应给予积极治疗。(2)ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻，应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤维化（S2、S3）者，无论炎症坏死程度如何，均应给予抗病毒治疗；对轻微炎症坏死且无明显纤维化（S0、S1）者，可暂不治疗，但每隔3～6个月应检测肝功能。(3)ALT水平并不是预测患者对IFNα应答的重要指标。既往曾报道，用普通IFNα治疗ALT正常的丙型肝炎患者无明显效果，因而不主张应用IFNα治疗。但最近有研究发现，用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒学应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者，只要HCV RNA阳性，也可进行治疗，但尚需积累更多病例作进一步研究。 3. 丙型肝炎肝硬化：(1)代偿期肝硬化（Child-Pugh A级）患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但为使病情稳定、延缓或阻止肝功能衰竭和HCC等并发症的发生，建议在严密观察下给予抗病毒治疗。(2)失代偿期肝硬化患者，多难以耐受IFNα治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术。 4. 肝移植后丙型肝炎复发：HCV相关的肝硬化或HCC患者经肝移植后，HCV感染复发率很高。IFNα治疗对此类患者有一定效果，但有促进对移植肝排斥反应的可能，可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。 （二）特殊丙型肝炎患者的治疗 1. 儿童和老年人：有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示，IFNα单一治疗的SVR率似高于成人，对药物的耐受性也较好。65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗，但一般对治疗的耐受性较差。因此，应根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症（如高血压、冠心病等）及患者的意愿等因素全面衡量，以决定是否给予抗病毒治疗。 2. 酗酒及吸毒者：慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制，加剧肝损害，从而加速发展为肝硬化甚至HCC的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性、耐受性和SVR率均较低，因此，治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。 3. 合并HBV或HIV感染者：合并HBV感染会加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的进展。对于HCV RNA阳性/HBV DNA阴性者，先给予抗-HCV治疗；对于两种病毒均呈活动性复制者，建议首先以IFNα加利巴韦林清除HCV，对于治疗后HBV DNA仍持续阳性者可再给予抗-HBV治疗。对此类患者的治疗尚需进行深入研究，以确定最佳治疗方案。合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展，抗-HCV治疗主要取决于患者的CD4+细胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗逆转录病毒治疗（HAART）指征者，应首先治疗HCV感染；正在接受HAART治疗、肝纤维化呈S2或S3的患者，需同时给予抗-HCV治疗；但要特别注意观察利巴韦林与抗-HIV核苷类似物相互作用的可能性，包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑制者（CD4+阳性淋巴细胞）视网膜病 未能控制的癫痫银屑病 未戒断的酗酒/吸毒者既往抑郁症史 未经控制的自身免疫性疾病未控制的糖尿病 失代偿期肝硬化未控制的高血压 有症状的心脏病 治疗前粒细胞

中华医学会肝病学分会、感染病学分会【关键词】 肝炎，乙型，慢性；治疗；预防；指南 The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. 【Key words】 Chronic hepatitis B; Treatment; Prevention; Guidline 【First author\"s address】 42 Dongsi Xidajie, Beijing 100710, China 慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制订了本《指南》。其中推荐的意见所依据的证据共分为3个级别5个等次[1]，文中以括号内斜体罗马数字表示。本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策，不是强制性标准；也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。 一、病原学 乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科（hepadna viridae)，基因组长约3.2 kb，为部分双链环状DNA。 HBV侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去外膜（envelope），穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳 (capsid)，部分双链环状HBV DNA进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链DNA为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)，然后以cccDNA为模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，转录成几种不同长短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遗传信息，称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板，在HBV DNA逆转录酶作用下，合成负链DNA；再以负链DNA为模板合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA，最后装配成完整的HBV，释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内，再形成cccDNA并继续复制。cccDNA半寿 (衰) 期长，很难从体内彻底清除[1,2]。 HBV含４个部分重叠的开放读码框 (ORF)，即前-S/S区、前-C/C区、P区和X区。前-S/S区编码大 (前-S1、前-S2及S)、中 (前-S2及S)、小 (S) 3种包膜蛋白；前-C/C区编码HBeAg及HBcAg；P区编码聚合酶；X区编码X蛋白。 前-C区和基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生HBeAg阴性变异株。前-C区最常见的变异为G1896A点突变，形成终止密码子 (TAG)，不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变，选择性地抑制前-C mRNA的转录，降低HBeAg合成[3]。 P基因变异主要见于POL/RT基因片段 (349～692 aa，即rt1～rt344)。在拉米夫定治疗中，最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸 (YMDD) 变异，即由YMDD变异为YIDD (M204I) 或YVDD (M204V)，并常伴有L180M变异，由于受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株[4](Ⅰ)。 S基因变异可导致隐匿性HBV感染 (occult HBV infection)，表现为血清HBsAg阴性，但仍有HBV低水平复制 (血清HBV DNA常< 104拷贝/ml)[5]。 根据HBV全基因序列差异≥8%、或S区基因序列差异≥4%，可将HBV分为A～H 8个基因型；各基因型又可分为不同基因亚型。A基因型慢性乙肝患者对干扰素治疗的应答率高于D基因型，B基因型患者高于C基因型[6](Ⅰ)。基因型是否影响核苷类似物的疗效尚未定论。HBV易发生变异。在HBV感染者体内，常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种（quasispecies），其确切的临床意义有待进一步证实。 HBV的抵抗力较强，但65℃ 10h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸、碘伏也有较好的灭活效果。 二、流行病学 乙型肝炎 (简称乙肝) 呈世界性流行，但不同地区HBV流行的强度差异很大。据世界卫生组织报告，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[7]。我国属HBV高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙肝疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%[8] (Ⅲ)。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少数为ayw3（主要见于新疆、西藏和内蒙古）；基因型主要为C型和B型[9]。 HBV主要经血和血制品、母婴、经破损的皮肤和黏膜及性接触传播[7]。围产 (生) 期传播是母婴传播的主要方式，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ)。经皮肤粘膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术[1,10](Ⅱ-2)，以及静脉内滥用毒品等 (Ⅰ)。其他如纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。与HBV阳性者性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。由于严格实施对献血员进行HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已很少发生。一般生活或工作接触，如握手、拥抱等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播未被证实[27]。 三、自然史 人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染[11](Ⅰ); 其HBV感染的自然史一般可分为3个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期[12]。免疫耐受期的特点是：HBV复制活跃，血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA滴度较高 (>105拷贝/ml)，血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期则表现为血清HBV DNA滴度 >105拷贝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 (非) 复制期表现为HBeAg阴性/抗-HBe阳性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于阈值，ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。 在青少年和成人期感染HBV者中，仅5%～10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期为非活动或低 (非) 复制期，肝脏疾病缓解。无论是围生 (产) 期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活动或低 (非) 复制期的HBV感染者中，部分病人又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前-C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。 儿童和成年HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后发展为非活动或低 (非) 复制期的比例分别为50%和70%[13,14] (Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我国和亚太地区对非活动或低 (非) 复制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有资料表明，这些病人可有肝炎反复发作[8]。对684例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者发展肝硬化估计的年发生率为2.1%[15]。另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎进行平均9年 (1～18.4年) 随访，进展为肝硬化和HCC发生率分别为23%和4.4%[16,17]。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染[18-20] (Ⅰ)。HBeAg阳性者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性者[1,10,15](Ⅱ-2)。 慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5年累计发生率约16%[10](Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%～2%、14%～20%和70%～86%。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等[10](Ⅱ-2)。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg血清转换，且HBV DNA持续转阴和ALT持续正常者的生存率较高[10,21](Ⅰ,Ⅱ-3,)。 HBV感染是HCC的重要相关因素，HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者[22](Ⅱ-2)。肝硬化患者发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBV DNA持续高水平(≥105拷贝/ml)[10](Ⅰ)。在6岁以前受感染的人群中，约25%在成年时将发展成肝硬化和HCC[23]（Ⅱ-2）。但有少部分与HBV感染相关的HCC患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要[24](Ⅱ-3)。 四、预防 （一）乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[25]，其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男同性恋或有多个性伙伴和静脉药瘾者等)。全程接种共3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h内接种。接种方法为婴幼儿大腿前部外侧肌肉内接种，儿童和成人在上臂三角肌中部肌肉内注射。新生儿和儿童接种重组酵母乙型肝炎疫苗的剂量为5μg或10μg，成人为10μg或20μg；新生儿和儿童接种重组中国仓鼠卵母 (CHO) 细胞乙型肝炎疫苗为10μg，成人为20μg。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8%[26](Ⅱ-3)。 对于HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早接种10μg酵母乙型肝炎疫苗，同时在不同部位注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) (最好在出生后12 h内，剂量应≥100 IU)，可显著提高阻断母婴传播的效果[10,26,27](Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时接种乙型肝炎疫苗10μg，间隔1和6个月后分别接种乙型肝炎疫苗10μg[28]。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。新生儿在出生12 h内注射乙型肝炎疫苗和HBIG后，可接受HBsAg阳性的母亲哺乳[29](Ⅲ)。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg酵母乙型肝炎疫苗免疫；对成人建议接种20μg酵母乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或免疫无应答者，应增加疫苗的接种剂量和针次；3针免疫程序无应答者可再接种3针，于第二次接种3针乙型肝炎疫苗后1～2个月检测血清中抗-HBs，以判断其是否产生抗体。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs < 10 mIU/ml，可给予加强免疫[30](Ⅲ)。 (二) 传播途经预防 应大力推广安全注射 (包括针刺的针具)，对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员应按照医院感染管理中标准预防 (standard precautions) 的原则，在接触患者的血液、体液及分泌物时，均应戴手套。各服务行业的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等。进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗；对有多个性伴侣者应定期检查，加强管理，建议其在性交时用安全套。对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。 (三)意外暴露后HBV预防[31] 在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理： 1．血清学检测 应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、ALT和AST，并在3和6个月内复查。 2．主动和被动免疫如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥ 10 mIU/ml者，可不进行特殊处理。 如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs < 10 mIU/ml或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200～400 IU，并同时于不同部位接种乙型肝炎疫苗。 (四) 对患者和携带者的管理 各级医务人员诊断急性或慢性乙型肝炎患者时，应按照中华人民共和国传染病防治法，及时向当地疾病预防控制中心 (CDC) 报告，并应注明是急性乙型肝炎抑或慢性乙型肝炎。建议对患者的家庭成员及其他密切接触者进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。 对急性或慢性乙型肝炎患者，可根据其病情，确定是否住院或在家治疗。患者用过的医疗器械及用具 (如采血针、针灸针、手术器械、划痕针、探针、各种内窥镜及口腔科钻头等) 应严格消毒，尤其应加强对带血污染物的消毒处理。 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》“五、临床诊断”)， 除不能献血及从事直接接触食品和保育员工作外，可照常工作和学习，但要加强随访。 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBV DNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“二十一、患者的随访”。 五、临床诊断 HBsAg阳性超过6个月，或有乙肝或HBsAg阳性史，现HBsAg仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、肝功能试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为： （一）慢性乙型肝炎 1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。 上述两型慢性乙型肝炎根据肝功能试验及其他临床和辅助检查结果，也可进一步分为轻度、中度和重度 (见2001年《病毒性肝炎防治方案》[32]) （二）乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织病理学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，二者必须同时具备，才能作出病理诊断。 1．代偿期肝硬化 指早期肝硬化，一般属Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝衰竭表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。 2．失代偿期肝硬化 指中、晚期肝硬化，一般属Child-Pugh B或C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显肝衰竭表现，如血清白蛋白＜35 g/L，胆红素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度多降低 (失代偿期105拷贝/ml)，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和作相应治疗。 2．非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于阈值，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell (肝炎活动指数) HAI < 4或其他的半定量计分系统病变轻微。 （四）隐匿型慢性乙肝 血清HBsAg阴性，但血清和／或肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc阳性；另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。 六、实验室检查 （一）生物化学检查 1．ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。 2．胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高 (每天上升≥17.1μmol/L），可超过171μmol/L。并可出现胆红素与ALT和AST分离现象。 3．凝血酶原时间及凝血酶原活动度 凝血酶原时间 (PT) 是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，凝血酶原活动度 (PTA) 是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，< 20%者提示预后不良。亦有用国际标准化比 (INR) 来表示此项指标者。 4．胆碱酯酶 (ChE) 可反映肝脏合成功能，可用于判断病情轻重、监测肝病发展趋势。 5．血清白蛋白反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白／球蛋白比值降低。 6．甲胎蛋白 (AFP) 明显升高往往提示HCC，轻度AFP升高也常提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后，也可监测HCC的发生，但应注意AFP升高的幅度、持续时间及其动态变化，并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。 （二）HBV血清学检测 HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M，目前常采用酶免疫法 (EIA)、放射免疫法 (RIA)、微粒子酶免分析法 (MEIA) 或化学发光法等检测。HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；HBsAg转阴而抗-HBs转阳，称为HBsAg血清转换；HBeAg阳性可作为HBV复制和传染性高的指标；抗-HBe阳性表示HBV复制水平低 (但有前-C区突变者例外); HBeAg转阴而抗-HBe转阳，称为HBeAg血清转换；抗-HBc IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc IgG, 只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体均为阳性。 为了解有无HBV与丁型肝炎病毒 (HDV) 同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。 (三) HBV DNA、基因型和变异检测 1．HBV DNA定性和定量检测 反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV 感染的诊断、监测血清HBV DNA及其水平，以及抗病毒疗效。 2．HBV基因分型 常用的方法有：(1) 基因型特异性引物PCR法；(2) 限制性片段长度多态性分析法 (RFLP); (3) 线性探针反向杂交法 (INNO-LiPA); (4) PCR微量板核酸杂交酶联免疫法；(5) 基因序列测定法等。但目前国内尚无经SFDA正式批准的HBV基因分型试剂盒。 3．HBV 耐药突变株检测[33, 34] 常用的方法有：(1)HBV聚合酶区基因序列分析；(2)限制性片段长度多态性分析法 (RFLP)；(3) 荧光实时PCR LightCycler法；(4)线性探针反向杂交法等。上述方法各有优缺点，目前尚无统一的标准或公认的最佳试剂盒。 七、病理学诊断 慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点是：明显的汇管区炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎 (interface hepatitis )，又称碎屑样坏死 (piecemeal necrosis)。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活动及进展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝细胞炎症坏死、汇管区及界面炎症可导致肝内胶原过度沉积，肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱，形成假小叶并进展为肝硬化。 免疫组化法检测可显示肝细胞中有无HBsAg和HBcAg表达。HBsAg胞浆弥漫型和胞膜型，以及HBcAg浆型和胞膜型表达提示HBV复制活跃；HBsAg包涵体型和周边型及HBcAg核型表达，则提示肝细胞内存在HBV。 慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级 (G)、纤维化程度的分期 (S)，可参照 2001年《病毒性肝炎防治方案》[32]。目前国际上常用Knodell HAI评分系统，亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等评分系统或半定量计分方案，了解肝脏炎症坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效[35-38]。 八、影像学诊断 可对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、CT和核磁共振 (MRI) 等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC等。 九、总体治疗目标 慢性乙型肝炎的总体治疗目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。 十、抗病毒治疗的一般适应证[39-42] 一般适应证包括：(1) HBV DNA≥105拷贝/ml (HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；(2) ALT 32倍正常值上限；如用干扰素治疗，ALT应≤10倍正常值上限，血总胆红素水平 (TBIL) 应关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。 5．其他少见的不良反应：包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止干扰素治疗。 （四）干扰素治疗的禁忌证 十三、核苷（酸）类似物 (一) 拉米夫定 (lamivudine) 国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg可明显抑制HBV DNA水平，血清HBeAg转换率随治疗时间延长而提高；治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清转换率也较高[55-59]。长期治疗可以减轻炎症、降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1,2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[60-62]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[63,64]。对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG剂量。 患者随用药时间的延长，发生病毒耐药变异的比例增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%、66%)[65-67], 从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿[68]。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBV DNA和ALT水平升高[69]，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA批准用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 (二) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil) 目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5\"-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[70], 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率（< 1000拷贝/ml）分别为28%、45%、56%，HBeAg血清转换率分别为12%、29%、43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%、3.1%[71]; 治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%～11%[72-74]。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效[75,76]。在较大剂量时有一定肾毒性，但每日10 mg剂量对肾功能影响较小[77]，每日10 mg，治疗48～96周，约有2%～3%病人血清肌酐较基线值上升 > 0.5 mg/dl (44.2 μmol/L)。因此，对应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。 阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。 (三) 恩替卡韦（entecavir） 恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。Ⅱ/Ⅲ期临床研究表明，成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBVDNA复制，疗效优于拉米夫定[78,79]; Ⅲ期临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1 mg能有效抑制HBV DNA复制[80]。治疗1年时的耐药发生率为5.8%，且只见于已发生YMDD变异者[81]。该药在2005年3月已获美国FDA批准；在我国已完成Ⅲ期临床试验，正在SFDA审批中。 (四) 应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访 治疗前检查：(1) 生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等；(2) 病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；(3) 根据病情需要，检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等；(4) 有条件的单位治疗前后各行1次肝穿刺检查。 治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：(1) 生化学指标治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(2) 病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(3) 根据病情需要，检测血常规、血小板、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等指标。无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者，治疗1年时HBV DNA仍可检测到，或HBV DNA下降小于2个log10值者，应改用其他抗病毒药治疗 (可先重叠用药1～3个月)。但对肝硬化或肝功能失代偿患者，不可轻易停药。 十四、免疫调节治疗 免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽α1副作用小，使用安全，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽α1 1.6 mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月（Ⅱ-3）。 十五、其它抗病毒药物及中药治疗 苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从苦豆子中提取，其纯度>98%。已制成静脉和肌肉注射剂及口服制剂。我国的临床研究表明，本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用[82-84]。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步确认。 十六、关于联合治疗 1. 不推荐IFNα联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎（Ⅰ）。对IFNα、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究（Ⅱ－2）。 2．不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯治疗初治患者或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎（Ⅰ）。 3．有研究报道，拉米夫定和胸腺肽α1的联合治疗可提高持续应答率，但尚需进一步证实。 4．IFNα或拉米夫定与其他药物（包括中草药）联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。 十七、抗病毒治疗的推荐意见 （一）慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 对慢性HBV携带者，应动员其作肝穿刺检查，如肝组织学有肝炎病变 (≥G2或/和≥S2)，需用抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或不愿做肝穿刺检查者，建议暂不进行治疗。对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT≥2×ULN，可用IFNα或核苷（酸）类似物治疗(Ⅱ－2)。 (二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 对于HBV DNA 定量≥1×105拷贝/ml，ALT水平2～10×ULN者，或ALT